研究表明，COVID-19可能分為六種不同類型，且分別對(duì)應(yīng)各自的癥狀群。冠狀病毒能夠感染人體內(nèi)的多種器官，并導(dǎo)致各類癥狀。就在制藥企業(yè)研究疫苗的同時(shí)，美國(guó)橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（ORNL）的Dan Jacobson領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家團(tuán)隊(duì)正在利用數(shù)據(jù)分析與可解釋AI工具，在ORNL的Summit超級(jí)計(jì)算機(jī)上對(duì)病毒進(jìn)行系統(tǒng)生物學(xué)分析。最近，他們發(fā)表一篇關(guān)于COVID-19致病機(jī)制的論文，這項(xiàng)成果有望為患者帶來(lái)更具針對(duì)性的治療干預(yù)思路。

COVID-19重癥患者往往由于肺部無(wú)法吸入充足的氧氣而被迫使用呼吸機(jī)。研究人員們通過(guò)分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)，使用系統(tǒng)生物學(xué)框架對(duì)COVID-19癥狀進(jìn)行全面分析。在了解到人體的潛在機(jī)制及其對(duì)冠狀病毒的反應(yīng)之后，他們成功得出一種對(duì)COVID-19癥狀加以解釋的理論。如果他們提出的機(jī)理模型最終被證明正確無(wú)誤，那么完全有望重新使用已經(jīng)獲得美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)的上市藥物治療COVID-19重癥病患。

Jacobson表示，“我們是系統(tǒng)生物學(xué)家，這也是我們一直以來(lái)看待世界的基本方式。我們嘗試從整體上了解導(dǎo)致表型結(jié)果的細(xì)胞當(dāng)中、所有分子之間的相互作用。通過(guò)研究各組學(xué)層，包括基因組、種群、微生物群基因組及其基因、蛋白質(zhì)或代謝產(chǎn)物的表達(dá)，我們將對(duì)疾病本身及其伴生癥狀建立起更深層次的理解?？傮w而言，這種機(jī)理探索與對(duì)所處環(huán)境的研究，真正將COVID-19的病理機(jī)制引入整體性的系統(tǒng)方法。”

肺部將充滿“果凍”狀代謝物

研究人員使用ORNL橡樹(shù)嶺領(lǐng)導(dǎo)計(jì)算設(shè)施中的Summit與Rhea超級(jí)計(jì)算機(jī)對(duì)對(duì)照組內(nèi)各受感染個(gè)體的基因表達(dá)以及大規(guī)模統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)緩激肽有可能正是導(dǎo)致新冠病毒的主要致病機(jī)理。緩激肽是一種有助于控制血壓，但同時(shí)又會(huì)引發(fā)炎癥的肽。當(dāng)緩激肽過(guò)量時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張并引發(fā)滲透活動(dòng)。最終，血管的持續(xù)滲漏將導(dǎo)致周邊組織內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重積液。

Jacobson表示，“我們發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者體內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）通路存在失衡，緩激肽受體不斷重新敏化的原因可能正在于此。RSA通路中的這種失衡，將在受體之上導(dǎo)致緩激肽的過(guò)量傳輸。此外，患者ACE基因中用于降解緩激肽的水平調(diào)節(jié)功能也有可能因此失衡?？梢钥吹剑徏る膫鬟f前端的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)能明顯弱化，進(jìn)而令緩激肽分泌量增加，最終使緩激肽相關(guān)的生物信號(hào)呈現(xiàn)出螺旋狀失控。”

研究小組使用Summit超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行了25億次相關(guān)計(jì)算，并發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)變化可能會(huì)觸發(fā)緩激肽的生成。其降低了可降解緩激肽或改變細(xì)胞表面受體感覺(jué)的酶的表達(dá)能力。緩激肽的逐步增加，最終會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)生滲漏。

Jacobson指出，“其他器官也有可能受到相同機(jī)理的影響。我們?cè)谡麄€(gè)患者群體中觀察到各種各樣的發(fā)病癥狀，例如大量組織液從大腦血管中泄漏出來(lái)，進(jìn)而導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。”

▲ 圖上方為正常血管，下方為受過(guò)量緩激肽影響的血管。通過(guò)比較可以看到，受到過(guò)量緩激肽影響的系統(tǒng)會(huì)有黃色液體滲漏出來(lái)，并將以紫色標(biāo)記的免疫細(xì)胞被從血管中擠出

加強(qiáng)合作探索治療方案

此外，該研究小組還研究了維生素D結(jié)合位點(diǎn)與RAS緩激肽傳輸路徑中基因之間的關(guān)系。維生素D有助于調(diào)節(jié)RAS路徑，而維生素D缺乏癥與COVID-19重癥病例也有關(guān)聯(lián)。為此，需要臨床、制藥以及研究等領(lǐng)域的合作方聯(lián)合起來(lái)，共同研究維生素D在治療COVID-19患者中的實(shí)際作用。

Jacobson表示，“維生素D擁有一條有趣的鏈路，會(huì)影響到RAS通路的前端部分。它只是復(fù)雜系統(tǒng)中的組成部分之一，我們可能需要針對(duì)整個(gè)系統(tǒng)實(shí)施多種療法，借此打破級(jí)聯(lián)效應(yīng)。換言之，單靠一項(xiàng)干預(yù)措施可能無(wú)法解決。但是，如果我們能夠理解其中各個(gè)組成部分，并有針對(duì)性地加以解決，相信我們能夠在療法層面建立起更強(qiáng)的信心。”

另一種潛在治療探索方向，在于重新利用美國(guó)藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)有藥物，例如Danazol, Stanasolol, Icatibant, Ecallantide, Berinert, Cynryze, Haegarda等，借此減少緩激肽的信號(hào)傳遞數(shù)量，防止緩激肽風(fēng)暴的不斷升級(jí)。這就要求該小組同制藥企業(yè)及臨床研究機(jī)構(gòu)等建立起合作伙伴關(guān)系，共同設(shè)計(jì)并實(shí)施正確的臨床試驗(yàn)，了解如何應(yīng)用不同類型的現(xiàn)有治療方法。

Jacobson指出，“除此之外，我們還從系統(tǒng)生物學(xué)的角度研究了SARS-CoV-2病毒本身，并認(rèn)為在抑制該病毒本體方面同樣需要采用組合式策略，這類似于我們?cè)趯?duì)抗HIV病毒時(shí)采取的方法。我們可能需要服用多種不同藥物以控制病毒活動(dòng)，后續(xù)可能需要立足患者與病毒兩個(gè)角度推動(dòng)多種組合療法試驗(yàn)。”

可解釋AI與超級(jí)計(jì)算的力量

Dan的團(tuán)隊(duì)一直在有意識(shí)地為諸多研究領(lǐng)域構(gòu)建可解釋的AI工具。配合Summit超級(jí)計(jì)算機(jī)，使得團(tuán)隊(duì)得以在較短的時(shí)間之內(nèi)檢查成規(guī)模的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。大規(guī)?；虮磉_(dá)研究的一大核心難題，在于眾多采樣個(gè)體往往以不同的組織形式彼此關(guān)聯(lián)，因此需要強(qiáng)大的計(jì)算能力配合其他現(xiàn)有研究結(jié)果以解析數(shù)據(jù)內(nèi)蘊(yùn)藏的信息。研究小組檢查了17000份來(lái)自不同個(gè)體及其器官的組織樣本，借此了解未感染個(gè)體中的正常基因表達(dá)形式。

▲ ORNL使用的IBM Summit超級(jí)計(jì)算機(jī)

Jacobson表示，“我們的靈感時(shí)刻源自一個(gè)普通的周日下午，當(dāng)時(shí)大家正盯著不同的通路數(shù)據(jù)。我們對(duì)其中的RAS通路非常感興趣，因?yàn)楣跔畈《窘?jīng)常會(huì)將其作為作用標(biāo)靶。而在RAS通路背景下觀察COVID-19的表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)，單單是檢查不同類型的數(shù)據(jù)總量就讓我們望而卻步。”

使用系統(tǒng)生物學(xué)方法，同時(shí)配合可解釋AI與超級(jí)計(jì)算機(jī)以檢查潛在的環(huán)境與生物學(xué)指標(biāo)，該小組得以探索極為廣泛的生物學(xué)項(xiàng)目，包括生物能源、微生物群落、心血管疾病、自閉癥、阿片類藥物成癮以及自然等。針對(duì)各類項(xiàng)目構(gòu)建的工具不僅能夠節(jié)約研究人員的時(shí)間，同時(shí)也在過(guò)程中增加了透明度并強(qiáng)化了準(zhǔn)確性。通過(guò)高效運(yùn)用各類可解釋AI工具，他們得以將研究中的創(chuàng)造性能力提升至全新的高度。