隨著新冠疫情的流行以及死亡人數(shù)的不斷增加，全球醫(yī)療行業(yè)已經達成共識：這種病毒對老年群體更為致命。根據疾病控制與預防中心今年3月中旬發(fā)布的報告顯示，美國每10例因COVID-19感染死亡的病例中，就有8例為65歲以上的老人。

當然，老年群體更可能出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)衰弱以及其他并發(fā)癥狀——這也是SARS-CoV-2（引發(fā)COVID-19感染的病毒）致死性中的兩大主要危險因素。但科學家們同時認為，引起生命危險的另一個因素，很可能在于免疫系統(tǒng)能力隨年齡增長而出現(xiàn)在普遍性衰退。在醫(yī)學層面，人們已經意識到老年群體的免疫系統(tǒng)往往更難抵御感染。

在疫苗研究中，人們發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，人體對傳染病的抵抗力逐漸減弱。根據疾控中心發(fā)布的數(shù)據，在2018年至2019年期間，季節(jié)性流感疫苗對約五分之三的17歲及以下青少年有效，但同樣的疫苗對50歲及以上成年人群體的有效率只有四分之一。

▲ 流感疫苗在不同人群內對流感病毒感染的控制能力也各有區(qū)別。疫苗的有效性（接種疫苗的人群中被感染者與健康者之間的比值）隨年齡變化存在顯著波動。美國疾控中心數(shù)據顯示，在2018年至2019年用于抵御甲型及乙型流感的疫苗測試中（包括針對2009年出現(xiàn)的甲型H1N1流感疫情以及目前仍廣泛存在的H1N1衍生毒株pdm09），不同年齡組的免疫效果差別巨大。

科學家們急于針對SARS-CoV-2病毒開展疫苗試驗。但賓夕法尼亞大學免疫學家Michael Cancro擔心，即使成功開發(fā)出有效疫苗，冠狀病毒疫苗仍然很難為老年群體帶來理想的防護效果。

Cancro在最新一期《免疫學年鑒》 討論了免疫系統(tǒng)與年齡之間的相關性變化，他指出“我懷疑情況會變得更糟，至少不太可能好轉。”

科學家們正努力了解年齡變化對免疫系統(tǒng)造成的實際影響，希望借此更好地保護老年人免受當前及未來各類傳染病的侵害。這是個意義重大且相當急迫的目標。聯(lián)合國方面指出，到2030年，全球60歲以上成年人的數(shù)量將超過10歲以下兒童。除了當前COVID-19的現(xiàn)實威脅之外，流感也是老年群體難以回避的一大風險：根據疾控中心發(fā)布的數(shù)據，2018年至2019年之間，因流感死亡的群體內有四分之三為65歲以上的老人。

下面來看研究人員們已經確認的部分事實。

疫苗是怎樣發(fā)揮作用的？

疫苗會以類似于實際感染的方式刺激人體免疫系統(tǒng)——其中包含有引發(fā)疾病的微生物或病原體片段，可供免疫系統(tǒng)識別并減少引發(fā)重大致命性癥狀的風險。最典型的例子正是季節(jié)性流感疫苗，由流感病毒片段制成。而小兒麻痹癥等其他疫苗則采用經過滅活或者弱化的完整病毒或細菌結構。

Cancro表示，“這基本上就是把病原體切成薄片或者小塊，看看能不能激發(fā)人體免疫系統(tǒng)的警覺。”

成功的疫苗能夠激活兩類免疫細胞，分別為B細胞與T細胞。其中B細胞通過作為抗體的Y形分子覆蓋病原體，借此實現(xiàn)病原體滅活或者將其標記為需要殺滅的對象。T細胞則負責實際殺死受感染細胞，并指導免疫系統(tǒng)內其余部分的防御性運作（包括指揮B細胞的活動）。

那么T細胞的警報信號從何而來？這就要請出所謂抗原呈遞細胞了，此類免疫因子會警告潛在威脅、吞噬大塊病原體、將其切成碎片并將碎片放置在自身細胞表面。鄰近的T細胞則據此快速分裂，數(shù)量可快速增加約1000倍。醫(yī)生們之所以能夠檢查頸部淋巴結腫來診斷病情，依靠的就是這一原理。

大多數(shù)活化B細胞及T細胞在遇到微生物或疫苗后會很快死亡，但也有一小部分會變成記憶細胞，在人體內持續(xù)存留數(shù)年甚至數(shù)十年，負責防止未來發(fā)生相同類型的感染。記憶反應正是疫苗成功的標志，代表著人體在接觸少量病原體后已經獲得了將其識別并殺滅的能力。

免疫反應如何隨年齡增長而發(fā)生變化？

老年群體同樣會努力對抗從未接觸過的病原體，但效果卻不及年輕人。黃熱病就是個典型的例子，這是一種來自撒哈拉以南非洲及南美洲的特殊病毒。研究表明，來自其他地區(qū)的老年人（大多數(shù)人從未接觸過該病毒）需要耗費更長時間才能產生針對黃熱病疫苗的抗體，而且這些抗體在遏制病毒方面的效果也比較差。

斯坦福大學的免疫學家Jörg Goronzy表示，SARS-CoV-2病毒疫苗也可能遇到類似的情況。“我們同樣需要為老年人接種這種他們從未接觸過的疫苗，免疫能力的形成恐怕也將相對更慢。”

隨著年齡的增長，免疫反應減弱的原因可能多種多樣。一種是老年人體內B細胞產生的抗體往往微調能力較差。當B細胞活化并開始分裂時，每一次分裂都會對抗體的基因進行微調（突變）。這將產生具有相同抗體、但自身結構又略有不同的細胞群——有點像同一旋律、不同編曲的音樂作品。

某些抗體版本要比其他版本更擅長鎖定病原體，產生最高效的B細胞，根據相鄰T細胞的信號持續(xù)分裂并殺滅目標。但隨著年齡的增長，調節(jié)抗體中基因突變的基因會發(fā)生活性降低，這也許能夠解釋老年人為何抗體反應比較乏力。

另外，雖然老年人也能夠存儲免疫細胞記憶，但往往難以應對后續(xù)產生部分變化的衍生病原體?？茖W家們已經證實，在面對一種新型病原體時，免疫系統(tǒng)的反應能力往往弱于之前的原始反應。之所以會發(fā)生這種情況，是因為在首次接觸后記憶單元就開始發(fā)揮作用，并淹沒掉后續(xù)應對過程中更精確的記憶。Cancro指出，“我們還不理解為什么會發(fā)生這樣的狀況，但事實的確如此。”

免疫學家將這種現(xiàn)象稱為抗原性原罪，隱喻的當然就是伊甸園中亞當與夏娃的故事?？乖栽驅е氯梭w很難針對快速變異的病原體（例如流感）做出有效反應。以1917年至1918年蔓延全球的西班牙流感為例，由此衍生出的H1N1流感病毒一直潛伏在我們身邊，且每年會增加約14種新的突變毒株。

另外，老年人面對新的感染或疫苗反應時所能產生的T細胞也更少。專門研究衰老過程對T細胞影響的Goronzy表示，在20歲之后，人體通常會停止制造新的T細胞，而主要依靠現(xiàn)有細胞維持免疫系統(tǒng)。他把這種變化，比喻成缺失熟練工人的城市。

當然，這些長期存在的T細胞與青少年時期的T細胞也有不同。Goronzy小組及其同事的研究表明，老年人體內的T細胞往往無法輔助B細胞或者轉化為長期存在的記憶細胞。相反，老年人會產生臨時性T細胞，它們會在短暫爆發(fā)后快速死亡——換言之，這些細胞只能發(fā)揮臨時性的免疫作用，而無法帶來持久保護錁。

▲ 免疫細胞在老年人體內不再靈活、不再多樣，并導致這類人群無法針對新型疾病或保護性疫苗做出有效反應。

如何改善疫苗在老年群體中的效果？

研究人員希望從Shingrix身上汲取經驗，這是一種水痘帶狀皰疹病毒疫苗，可遏制水痘及帶狀皰疹疾病。Shingrix于2017年獲得美國食品與藥物管理局審批，并獲得美國疾控中心推薦，普遍適用于50歲以上的成年人群體。

研究表明，該疫苗在預防70至79歲成年人群體的帶狀皰疹方面具有90%的有效率，而且對80歲以上人群也同樣有效。該疫苗的優(yōu)勢之一，在于能夠增強免疫記憶能力。接種Shingrix疫苗的老年人要比接種Zostavax疫苗的群體具有更強的T細胞記憶反應。Zostavax疫苗是一種較早的帶狀皰疹疫苗，有效率僅為50%。與Zostavax不同，Shingrix在設計中包含刺激抗原呈遞細胞的分子，這些分子能夠復制病原體對抗原細胞的激活效果。

Cancro表示，“我們在配制疫苗的方式上看到了更多想象空間——要么模仿病原體的結構，要么直接提供能激活免疫細胞的分子。”

研究人員們還在積極尋求年齡增長對免疫流程的具體影響，并試圖逆轉其中的部分變化。在2018年的一項研究中，264位65歲及以上的成年人接受了實驗性藥物治療，用于抑制隨年齡增長而變得更加活躍的某些生化特征。經過這類藥物預處理的患者，較單獨使用流感疫苗的患者具有更強的抗體反應——這表明老年人有望通過針對性疫苗獲得更佳免疫收益。

老年人該如何保護自己？

一種可行的方案，就是使用專門為老年人設計的流感疫苗。美國疾控中心并沒有特別指定，但目前在美國存在兩種僅向65歲以上人群供應的疫苗。

其中之一為Fluzone高劑量型疫苗，其包含的劑量為標準流感疫苗的四倍。2014年的一項研究報告稱，在接受普通疫苗的老年人中有1.9%仍感染流感，但接種Fluzone的老年人感染率下降到1.4%。另一種選項為FLUAD，這是一種標準劑量疫苗，其中包含增強抗體與能夠激發(fā)T細胞反應的其他成分——這一點與Shingrix疫苗類似。

雖然不是100%有效，但這類針對性疫苗仍能縮短康復時間并降低癥狀的嚴重程度。疾控中心發(fā)布的一項研究報告指出，2010年至2011年期間接種流感疫苗的50歲及以上成年人，因患流感而住院的風險能夠降低50%以上。另外，接種疫苗也能減少大家感染家人、朋友及同事的可能性，避免更多人因未接種疫苗或存在免疫抑制體征而罹患疾病。

Cancro最后總結道，“我自己每年都會接種疫苗，畢竟我已經70歲了，屬于典型的高發(fā)人群。”